Cistiti e vaginiti recidivanti rappresentano un problema comune del mondo femminile e una sfida quotidiana dei medici che spesso si trovano a dover gestire terapie inefficaci. Tali patologie rappresentano fino al 30% delle richieste di visite ginecologiche e urologiche, con un costo sanitario non indifferente: il 25% della spesa terapeutica nel mondo della ginecologia viene investita in lavande vaginali e farmaci da banco per la cura e l’igiene intima. Le recidive di cistiti e vaginiti possono aumentare l’insorgenza di altre patologie associate, definite di comorbità: sindrome della vescica dolorosa che può evolvere in cistite interstiziale; dolore a carico del vestibolo vaginale (parte della vulva compresa fra le piccole labbra e l’apertura del canale vaginale) che può evolvere anche in dolore cronico e neuropatico (è presente nel 60% delle donne con cistiti ricorrenti); dolore durante i rapporti sessuali o dispareunia introitale per contrazione del muscolo elevatore in conseguenza al dolore vestibolare; stipsi e infiammazione della parete rettale con sindrome della leaky gut (passaggio dei germi dal retto al sangue per aumento della permeabilità della parete intestinale); aumento di stati depressivi nella donna come conseguenza dello stato infiammatorio e del dolore locale e neurologico.

Cistiti e vaginiti ricorrenti rappresentano delle patologie che non possono essere sottovalute né dalle figure mediche, per il discorso di spesa sanitaria e rischio di insorgenza di antibiotico resistenza per fallimenti delle terapie impiegate (molte donne frustrate dai sintomi e dalla non risoluzione attuano l’autoterapia e assumono in forma autonoma antibiotici in modalità e formulazione non corretta), ma soprattutto per le ripercussioni sulla salute psicofisica e dei rapporti relazionali di coppia nelle donne. Pertanto è importante conoscere lo scenario fisiologico e patologico delle cistiti e delle vaginiti, per poter studiare e applicare terapie parallele e alternative a quelle convenzionali nelle infezioni uro-ginecologiche ricorrenti. (1)

IL BIOFILM E LA FISIOPATOLOGIA DELLE CISTITI RICORRENTI

Si parla di biofilm riferendosi alla comunità di cellule batteriche e di lieviti che producono una matrice polimerica con la quale aderiscono ad una superficie biologica. Nell’ambiente vaginale di ogni donna c’è un particolare tipo di biofilm caratterizzato da cellule che vivono in rapporto simbiotico e mutualistico: nelle condizioni fisiologiche e in età fertile il 90% della flora microbica del biofilm vaginale è rappresentato da lattobacilli mentre il restante 10% è rappresentato da batteri saprofiti. Nello squilibrio di questa popolazione (o flora batterica) residente si collocano le infezioni ricorrenti uro-genitali, tanto che sembrerebbe che tutte queste patologie siano sostenute da biofilm patogeni, in grado di secernere sostanze di difesa da antibiotici e dal sistema immunitario (come delle trincee per i soldati in guerra). Ad esempio l’Escherichia coli, responsabile del 75%-85% delle infezioni uro-ginecologiche recidivanti, forma un biofilm in vescica o in vagina. Tale biofilm può comprendere una riserva intracellulare dormiente che costituisce circa 1% delle cellule batteriche, completamente resistenti agli antibiotici e alla risposta immunitaria dell’organismo, caratteristica fondamentale responsabile del fallimento della terapia antibiotica per i pazienti con infezioni ricorrenti. Una volta che la terapia antibiotica o antimicotica è completata, le cellule persistenti, rapidamente riattivate, ripristinano la carica batterica o fungina preesistente, causando infezioni ricorrenti. Sulla base di queste conoscenza fisiopatologiche le infezioni uro-ginecologiche ricorrenti non dovrebbero più essere considerate come infezioni supportate da un unico ceppo patogeno, ma come sindromi polimicrobiche caratterizzate da un significativo aumento della carica batterica e fungina, con dominazione di un possibile ceppo patogeno, e pertanto alla luce di tale meccanismo patologico dovrebbero essere trattate. (1)

FATTORI CHE SCATENANO E MANTENGONO LE CISTITI

I fattori che predispongono alle recidive di cistiti e vaginiti possono essere riassunti in:

• Presenza di Escherichia Coli uropatogeno (UPEC) in vagina e vescica, spesso presente anche in periodi asintomatici. Lo studio della composizione degli ecosistemi genito-urinari ha mostrato un rapporto invertito tra batteri coliformi e lattobacilli. E’ stato dimostrato che nei 14 giorni che precedono un’infezione urinaria aumentano la concentrazione batterica periuretrale, la sintomatologia vaginale, l’esterasi leucocitaria e la batteriuria. L’aumento della frequenza dei rapporti sessuali può aumentare la concentrazione di E.coli. Un’urinocultura o un tampone uretrale con annesso l’antibiogramma, potrà fornire al medico il quadro clinico per scegliere la terapia antibiotica mirata. Tuttavia abbiamo visto come sia importante trattare adeguatamente anche il biofilm vaginale, per evitare la progressione verso la cronicizzazione e l’aumento degli episodi di cistite nel tempo. Nel caso di cistiti ricorrenti nella donna sarebbe opportuno che anche l’uomo eseguisse un tampone uretrale per escludere la presenza di infezioni uro-genitali.
• Fattori anatomici: dovuti essenzialmente alla brevità dell’uretra femminile che facilita la risalita dei germi. Un’adeguata igiene intima può essere la prevenzione primaria più importante.
• Ipoestrogenismo: la diminuzione degli estrogeni è un fattore tipico della menopausa, sia fisiologica che iatrogena (cioè indotta da farmaci), oppure in seguito a diete troppo restrittive, amenorree, deficit nutrizionali.
• Diabete e dismetabolismi associati, che dovranno essere gestiti sia sul piano nutrizionale che medico-endocrinologico.
• Fattori sessuali: secchezza vaginale e scarso desiderio facilitano le microabrasioni della mucosa vaginale predisponendo alle vaginiti, vestiboliti, dolore e cistiti postcoitali. Il rapporto sessuale può far ripresentare una cistite o vaginite, tanto che il 60% delle cistiti è postcoitale, con comparsa dalle 24 alle 72 h successive al rapporto. La causa è da attribuirsi all’azione meccanica di trauma sull’uretra durante l’atto. L’uretra è circondata da numerosi vasi sanguigni che la proteggono quando si congestionano (aumento dell’afflusso di sangue). In caso di dolore non avviene la congestione e l’uretra si trova non protetta dal manicotto vascolare. Il dolore inoltre è il più potente inibitore riflesso della lubrificazione vaginale e della congestione genitale associata appunto all’eccitazione. Si innesca così un circolo vizioso tra dolore, secchezza, altro dolore e lesione. In questo caso è opportuno trattare il problema della scarsa lubrificazione.
• Sindrome del colon irritabile: può causare o essere la causa di disbiosi (alterazione della composizione della flora batterica intestinale), di stipsi, di predisposizione del passaggio dei germi dal colon al sangue per permeabilità intestinale; spesso si possono causare queste condizioni in seguito a lunghe terapie antibiotiche o antimicotiche. In queste condizioni è necessario ripristinare un’equilibrio della flora batterica intestinale (eubiosi) attraverso la dieta e i probiotici, oltre che regolare il transito intestinale.

Tra i fattori di mantenimento delle cistiti e vaginiti batteriche ci sono l’inadeguata attenzione ai fattori precedentemente elencati; la non conoscenza della fisiopatologia delle cistiti e del biofilm; il minimalismo terapeutico che si limita a rispettare le linee guida con terapie antibiotiche aggressive; la mancanza di compliance della donna alle terapie suggerite, antibiotiche e alternative. (1)

NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE DELLE CISTITI RECIDIVANTI

Tutto ciò di cui abbiamo finora parlato ci fa comprendere come se non si ripristina un adeguato biofilm, il rischio di incorrere in cistiti recidivanti e di cronicizzazione può essere maggiore. La migliore terapia antibiotica risolve l’episodio acuto ma non è efficace contro le infezioni uro-genitali recidivanti. Per questo molti clinici si stanno concentrando sullo studio di terapie alternative a quelle antibiotiche. Vediamo ora insieme quali sono le strategie preventive e terapeutiche che possono agire sul biofilm uro-genitale della donna, anche se siamo lontani da avere a disposizione una cura definitiva ed efficace al 100%. Possiamo affermare che il ripristino del biofilm è una sfida forte ma di certo è qualcosa in più della sola terapia antibiotica. Gli ingredienti attivi, efficaci nella prevenzione e nel controllo dei biofilm non contengono antibiotici ma riguardano principalmente sostanze anti-adesive come il D-mannosio, l’N-acetilcisteina (NAC), i probiotici, la lattoferrina, la Morinda citrifolia e il Cranberry.

• D-mannosio: è una molecola di zucchero, un monosaccaride, a basso peso molecolare estratto dal legno della betulla. Se si assume non viene metabolizzato dal nostro corpo ma va a finire direttamente nei reni ed eliminato con l’urina. Il D-mannosio mostra elevata affinità per le lectine dell’Escherichia Coli e altri batteri flagellati, così da impedirne l’adesione all’epitelio vescicale e vaginale e di favorirne il distacco meccanico. Il D-mannosio, agendo come sostanza anti-adesiva, può essere usato sia come prevenzione che in associazione alla terapia classica: le cellule di E.coli verranno così eliminate con l’urina. Il D-mannosio agisce anche come ristrutturante della mucosa danneggiata, favorendo una maggiore protezione dai successivi attacchi batterici.
• N-acetilcisteina (NAC): da decenni viene usata per la sua attività mucolitica (chi di voi non conosce il Fluimucil? Contiene NAC). È stato dimostrato che l’NAC può distruggere il biofilm patogeno e rendere disponibili i batteri per il D-mannosio o gli antibiotici, oltre che inibire l’adesione batterica di ceppi come l’E.coli. Ha elevata capacità antiossidanti, inibisce la formazione del biofilm, disgrega la membrana polimerica batterica e fungina, riduce le forme vitali di E.coli e di Staphylococcus aereus, oltre che rendere i patogeni sensibili ad antibiotici e al sistema immunitario.
• Probiotici: dal momento che il biofilm è formato da popolazioni batteriche e fungine che possono alterarsi, non si può sottovalutare l’importanza di effettuare una ricolonizzazione batterica adeguata a livello vaginale e genitale, utilizzando specifici ceppi di probiotici in numero e forma adeguata. I probiotici potenziano il sistema immunitario attraverso la stimolazione dei linficiti T helper; svolgono un effetto protettivo sulla mucosa vaginale, mediante la produzione di sostanze che inibiscono l’adesione dei ceppi patogeni alle cellule vaginali, ripristinando un biofilm fisiologico; producono particolari sostanze antibatteriche (bacteriocine e perossido di idrogeno) che inibiscono la crescita di patogeni. Tra i probiotici si è dimostrata utilità del Lactobacillus fermentum e del Lactobacillus acidophilus, i quali impedirebbero l’adesione di E.coli, di Candida albicans e di Enterococcus faecalis. Inoltre consentono il mantenimento del pH vaginale a 4, altra condizione indispensabile per evitare lo sviluppo di ceppi patogeni. Uno studio ha utilizzato la combinazione di D-mannosio con un estratto di salice e a seguire un’integrazione con L.acidophilus per i primi 15 giorni del mese su 78 donne con cistiti sintomatiche per E.coli, con risultati positivi sulla scomparsa dei dolori. (3)
• Lattoferrina: è una glicoproteina che può legare lo ione ferrico e stimolare il sistema immunitario. Possiede attività di inibizione e rallentamento della crescita batterica, antivirale, antifungina, antiinfiammatoria e inibisce la formazione del biofilm oltre che l’aggregazione degli organismi patogeni, soprattutto di E.coli e P. aeruginosa. I meccanismi attraverso i quali esplica le sue funzioni sono diversi e numerosi.
• Morinda citrifolia: è una pianta appartenente alla famiglia delle Rubiacieae di cui se ne conoscono 80 specie, quella citrifolia fa riferimento alla somiglianza delle sue foglie a quelle degli agrumi. E’ nota anche con il nome Noni ed ha origini dal sud-est asiatico, dove per secoli i polinesiani ne hanno usato frutti, radici e foglie per curare diverse patologie, grazie alla ricchezza delle sue componenti chimiche: vitamina C, potassio, terpenoidi, antrichinoni, acido linoleico, acido caprilico, rutina, carotene, vitamina A e molte altre. Diversi studi svolti negli ultimi anni sul succo Noni, hanno dimostrato effetti terapeutici come antivirali, antibatterici, ipotensivi, analgesici, anti-infiammatori, immunomodulanti e antiossidanti.
• Mirtillo rosso (Cranberry): per molto tempo si è ritenuto che l’effetto terapeutico del mirtillo rosso fosse causato dall’acidità prodotta dalla trasformazione dell’acido benzoico in ippurico nelle urine, abbassando così il pH urinario. Ultimamente invece si sta comprendendo che è più importante rendere meno acido l’ambiente di crescita dell’E.coli utilizzando sostanze alcalinizzanti. Tuttavia il suo ruolo sarebbe più di anti-adesione come per le altre sostanze elencate finora, grazie alla presenza delle proantocianidine (PAC), attive anche verso le fimbrie dell’E.coli mannosio-resistenti. Recentemente in uno studio clinico condotto su donne in post-menopausa si è dimostrato un effetto positivo sulle comparse delle recidive e dei sintomi  della cistite per mezzo di una combinazione di cranberry, un estratto di propoli e di D-mannosio. (2)

CONCLUSIONI

Le forme di cistiti e vaginiti ricorrenti si associano a resistenza antibiotica ed inefficacia di terapie classiche, con saltuarie e imprevedibili riattivazioni di riserve di batteri, spesso E.coli, non totalmente eradicati, con disturbi che se ripercuotono sia sul corpo che sulla psiche della donna. E’ importante che azioni di prevenzione e di trattamento agiscano anche sul biofilm vaginale, mirando a bloccare l’adesione delle cellule batteriche patogene, prevenire la crescita batterica, disgregare le matrici polisaccaridiche formate dai patogeni per renderli sensibili all’azione dei farmaci e del sistema immunitario, riportare un corretto pH vaginale e favorire il ripristino dell’ecosistema vaginale. Le terapie antibiotiche dovrebbero essere usate in modo restrittivo e mirato, mentre si potrebbe beneficiare della sinergia tra D-mannosio, lattoferrina, probiotici, NAC e altre sostanze fitoterapiche. Una nuova strategia terapeutica che merita approfonditi studi clinici.

FONTI:

1. Recurrent cystitis and vaginitis:role of bofilms and persister cells. From pathophysiology to new therapeutic strategies. Minerva Ginecol. 2014 Oct;66(5):497-512
2. Evaluation of the effects of a natural dietary supplement with cranberry, Noxamicina® and D-mannose in recurrent urinary infections in perimenopausal women. Minerva Ginecol. 2017 Aug;69(4):336-341
3. Recurrent bacterial symptomatic cystitis: A pilot study on a new natural option for treatment. Arch Ital Urol Androl. 2018 Jun 30;90(2):101-103